两种新型口服药物的早期试验报告为高危慢性淋巴细胞白血病患者提供了希望。扩大
Acalabrutinib(ACP-196)靶点BTK,这是慢性淋巴细胞白血病细胞生长和存活所需的信号通路中的一个关键开关。
的功劳:Adrian Wiestner,医学博士,NHLBI
来自两个早期口服新药试验的报告为高危慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者提供了希望在接受过治疗后又回来了。上个月在美国血液学会(ASH)年会上公布了这两项试验的结果,并发表在新英格兰医学杂志(NEJM)上。
一些CLL患者,这是美国最常见的白血病类型,即使不经治疗也表现良好,而其他人则需要化疗来控制病情。化疗可以使疾病控制多年而不出现症状或需要进一步治疗,但实际上所有患者都会复发。最终,对于大多数患者来说,并没有治愈的治疗方法,
复发的CLL变得更难治疗,因为患者的肿瘤获得了一些遗传异常。17号染色体部分缺失称为17p缺失,在CLL中常见,与化疗耐药密切相关。肿瘤发展为17p缺失的患者被认为是疾病进展的高危人群,其预期生存期只有几年。俄亥俄州立大学医学博士约翰·C·伯德领导的一项临床试验中,一种更具选择性的BTK抑制剂
的发现表明,阿卡拉布替尼是安全有效的。在61例复发的CLL患者中,95%的患者有完全或部分肿瘤反应,包括缺失17p的患者。在中位14个月后,一名患者死于肺炎,一名患者出现抗治疗CLL。
阿卡拉布丁阻断布鲁顿酪氨酸激酶(BTK),CLL细胞生长和存活所需的信号通路中的关键开关。阿卡拉布替尼遵循伊布替尼(Imbruvica?)的步骤,伊布替尼是首个开发的BTK抑制剂,2014年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于部分CLL患者。虽然ibrutinib抑制BTK和其他几种激酶,但acalabrutinib更具选择性,仅针对BTK。
令人鼓舞的是,第二种BTK抑制剂在CLL患者中显示出非常高的反应率,即使在那些被认为有治疗失败高风险的患者中,“而且还具有很好的耐受性,”研究CLL但未参与试验的国家心脏、肺和血液研究所研究员Adrian Wiestner医学博士说,
与伊布替尼更广泛的临床经验结合起来,这些发现验证了靶向BTK可以改善患者的预后与现有疗法相比,CLL提供了一个有效的选择,Wiestner博士说,
“不同的药物可以在肿瘤细胞中达到相同的靶点的好处是,如果一种药物导致不可忍受的副作用,另一种药物可以使用,”他继续说。“可以想象,在某些情况下,其中一种药物可能比另一种更安全或更有效。因此,有一个选择可以使一个非常好的情况更好。
与威尼斯托克的强烈反应
是一项在高危CLL患者中测试另一种新药的研究的有希望的发现也发表在NEJM上,并在ASH上发表。澳大利亚墨尔本大学(University of Melbourne)的安德鲁·W·罗伯茨(Andrew W.Roberts)博士领导了一项116名患者的研究药物venetoclax的II期试验,其中近80%的患者对该药物有反应,其中约85%的患者的反应持续了一年或更长时间。常见的副作用包括轻度腹泻和上呼吸道感染。
威尼斯泻药的作用方式不同于伊布替尼和阿卡拉布丁。该药物以BCL2蛋白为靶点,该蛋白除其他外,调节细胞死亡或凋亡的过程。CLL细胞倾向于产生过量的BCL2,防止细胞凋亡。通过阻断BCL2活性激活正常的凋亡过程,导致CLL细胞死亡。
“向前迈出的一大步是,我们现在有不同的药物以独特的方式杀死肿瘤细胞,”Wiestner博士说。“这提供了一种可能的联合治疗方法,能够真正对肿瘤细胞进行双管齐下的攻击,并且有望成为治疗的基础,这种治疗方法不仅能导致长期生存,而且能使CLL患者获得长期的无治疗期。”