一个国际研究小组已经为儿童神经母细胞瘤确定了一个可能的新治疗靶点,并且正在计划一项抑制该靶点的药物的早期临床试验。神经母细胞瘤细胞的
图像,在5岁以下儿童中发现的最常见的实体癌。
的功劳:细胞图像库/CC由3.0
组成一个国际科学家团队已经确定了一个可能的儿童神经母细胞瘤新的治疗靶点。基于动物模型中有希望的发现,研究小组正在计划一种抑制神经母细胞瘤儿童中该靶点的药物的早期临床试验。
该发现发表在11月4日的《科学转化医学》杂志上。
神经母细胞瘤是儿童中最常见的实体癌,年龄小于5个。超过一半的病人被诊断为一种很难治疗的侵袭性或高风险的疾病,其中一半的病人不能长期存活,研究人员发现,与侵袭性神经母细胞瘤相关的基因依赖于另一个分子伴侣,而靶向伴侣可能是治疗这些癌症的一种新方法。
进行这项研究,澳大利亚儿童癌症研究所的Glenn Marshall医学博士和Daniel Carter博士及其合作者在纽约州布法罗市的罗斯韦尔公园癌症研究所和其他一些研究机构对神经母细胞瘤患者的肿瘤样本进行了基因表达分析。该研究小组关注了一组与n-Myc相关的基因,n-Myc是一种致癌基因,是高危神经母细胞瘤的关键驱动因素。他们发现一种蛋白质复合物——一组被称为FACT的化学连接蛋白质促进了n-Myc的活性,而n-Myc反过来激活了FACT复合物。这样,两者形成了一个正反馈循环。
“这个生物化学循环就像癌症中的加速器踏板;就像点燃了一把火,”马歇尔博士解释道。一旦这两种蛋白质开始协同工作,它就会失去控制。从治疗的角度来看,这一发现确定了癌症的一个关键弱点。
Myc家族的癌蛋白通常在几乎一半的人类癌症中被放大或过度表达,但由于Myc和MYCN蛋白位于细胞核中,因此很难直接靶向,在那里他们基本上无法接触毒品。此外,研究人员一直在努力结晶MYC蛋白用于结构分析,这使得很难开发出针对这些蛋白的治疗方法。
来克服针对MYCN的困难,澳大利亚的研究人员试图识别可能受MYCN调控的蛋白质,并且存在一种抑制剂。这一努力使他们得到了一种叫做SPT16的蛋白质,它是事实复合体的一部分。事实与癌症有关,其活性可被称为库拉索菌素的药物抑制。
研究人员发现,用库拉索菌素CBL0137靶向事实复合物提供了靶向MYCN的间接途径。用CBL0137治疗n-Myc驱动的神经母细胞瘤细胞系和小鼠模型,破坏了小鼠的正反馈回路,降低了MYCN的表达,缩小了小鼠的肿瘤。
和
研究小组还表明CBL0137与化疗有协同作用。事实上,复合物通常有助于细胞修复DNA损伤。当化疗导致癌细胞DNA损伤时,功能事实蛋白的缺失阻止了细胞修复损伤,从而导致细胞死亡。在n-Myc驱动的神经母细胞瘤小鼠模型中,CBL0137强烈增强了几种不同化疗药物的细胞杀伤能力。
“我们的研究结果是为患有难治性癌症(如神经母细胞瘤和其他儿童癌症)的儿童制定临床试验计划的基础,”卡特博士说。他指出:“使用这些事实上的抑制剂可能是一种间接的方法,不仅在神经母细胞瘤,而且在其他癌症中靶向n-Myc。”。CBL0137已经在成人的一期临床试验中进行了测试。
n-Myc不仅与事实相互作用,而且与许多