Francisco J.
Esteva，医学博士，讨论了CT-P6的当前数据，证明其作为曲妥珠单抗在美国的生物仿制药的潜力.
Francisco J.Esteva，医学博士，博士
Francisco J.Esteva，医学博士，博士
有几种曲妥珠单抗（赫赛汀）的生物仿制药正在研发中，但据Francisco J.Esteva，医学博士称，迄今为止，美国FDA批准的该生物仿制药只有MYL-1401O（Ogivri；曲妥珠单抗dkst），博士。
一种潜在的曲妥珠单抗生物相似物，CT-P6，目前正在进行安全性和有效性的研究。研究者的目的是确定在已经接受新辅助化疗的早期乳腺癌患者（NCT 0216267）中是否等同于参比曲妥珠单抗。2017年的
，肿瘤杂志发表的研究结果显示，CT-P6作为治疗HER2阳性乳腺癌的药物，其疗效与参比曲妥珠单抗相当。在两组患者中观察到的不良事件也与该生物仿制药相似。1随机、双盲、主动对照的III期试验导致了2018年2月欧盟批准CT-P6，市场名称为Herzuma。2
生物仿制药被批准用于治疗早期乳腺癌转移患者乳腺癌或转移性胃癌，其肿瘤有HER2过表达或HER2基因扩增。这种超出关键研究指标的推断预计将在未来从监管机构获得。CT-P6制造商
Celltrion于2018年6月向FDA重新提交了生物仿制药的简化生物制剂许可证申请。今年1月，该公司收到了FDA对其在韩国仁川生产工厂申请的完整回复信。546名参与关键期III期试验的患者中，271名患者被随机分配到CT-P6，278名患者接受了trastuzumab。两组间的病理完全反应（pCR）率相似。在CT-P6臂中，pCR为46.8%，与参考曲妥珠单抗的50.4%的pCR相当。
“重要的是要证明起始生物制剂的生物仿制药可以像参考产品一样有效和安全，”关键注册试验的全球主要研究者Esteva说。“我相信有了CT-P6，我们就能证明这一点。”
在接受纽约大学兰贡佩尔穆特癌症中心乳腺医学肿瘤学主任埃斯特瓦的采访时说，讨论了目前有关CT-P6的数据，这些数据显示了其作为曲妥珠单抗在美国的生物仿制药的潜力。
靶向肿瘤学：你能提供一些关于CT-P6第三阶段等效试验的背景信息吗
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-Esteva：我们进行了一项随机、三期、多中心试验，以比较参比曲妥珠单抗与生物相似的候选CT-P6。我们决定在以pCR为主要终点的新辅助化疗中对早期乳腺癌患者进行研究，而不是总生存期（OS）或无病生存期（DFS），后者需要更长的时间。
当我们与赞助者一起计划这项试验时，FDA已经提供了一些关于患者群体和终点的指导，但当时还没有批准生物仿制药。指导原则是该机构将研究全部证据。
几个trastuzumab生物相似物在转移环境中进行了研究，一些在早期乳腺癌中进行了研究。然而，目前还不完全清楚FDA会把什么作为批准的有效终点。我们认为聚合酶链反应是HER2阳性乳腺癌的一个合适的终点，因为pertuzumab（Perjeta）已经被FDA基于聚合酶链反应（pCR）的新辅助剂批准。因此，我们选择早期乳腺癌（主要是II期和III期乳腺癌）作为新辅助治疗的环境，并伴有终末点聚合酶链反应的nt。我们发现，pCR在参考曲妥珠单抗和曲妥珠单抗生物相似性CT-P6之间的预定相似性的统计界限内。
研究的主要终点是确定性手术时的pCR。我们现在正在评估DFS和OS率，这是研究的次要终点。我们希望这次试验产生的全部数据将足以获得FDA的批准。
靶向肿瘤学：你能谈谈生物仿制药的开发和测试吗
”
Esteva：当我们开始这个项目的时候，没有生物仿制药被FDA批准[用于治疗癌症]。目前，已有多个单克隆抗体生物仿制药获得批准，未来几年还会有更多。原始抗体（如曲妥珠单抗）的标准药物开发涉及一期、二期和三期试验。但是，对于生物仿制药，FDA并没有要求这样做。一旦证明了相似性，该机构将可能允许对与参比药物相关的其他适应症进行外推。
用于CT-P6，申办方完成了第一阶段三项试验和上述关键的随机第三阶段试验。第一阶段研究表明，与对照曲妥珠单抗相比，CT-P6生物仿制药的安全性和药代动力学。与传统的第一阶段试验相比，第一阶段试验的不同之处在于这是一项随机试验。第一阶段的试验通常不是随机的，因为它们涉及到少数病人。在这项试验中，我们必须随机化参与者，以便能够比较生物仿制药与原制药的药代动力学。另一个区别是这是在没有癌症的病人身上做的。这些患者被给予1剂，然后我们观察了两种单克隆抗体的药代动力学。
在进行任何临床试验之前，制造商必须提供大量的临床前数据，通过氨基酸序列、纯度、功能性证明其分子与参比药物相同研究和其他体内外实验。这与仿制药的药物开发有很大不同，仿制药的临床前开发就不那么严格了。生物制剂是在活细胞中进行的蛋白质治疗，比化学物质复杂得多。
制造一种类似trastuzumab、bevacizumab（Avastin）或rituximab（Rituxan）的单克隆抗体非常困难，需要复杂的技术。首先，他们必须证明在体外和体内它是相同的分子。然后在患者中，赞助者必须证明在随机试验中药物动力学和疗效是相同的。
尽管所有这些指导和经验都导致了第一波生物相似性，在未来，我们可能不需要完成像我们最近为CT-P6完成的那样的大型随机试验。
靶向肿瘤：尽管已经有曲妥珠单抗生物仿制药获得批准，但它还不能用于临床。你认为这些代理什么时候开始使用？
Esteva：我的理解是，生物技术公司可能无法销售曲妥珠单抗生物仿制药，直到原始专利在美国到期，即使该药物是FDA批准的。每个国家的专利都不一样。
针对肿瘤：你对将生物仿制药引入癌症治疗有什么想法
”
Esteva：我个人参与了CT-P6的临床发展，我相信所有证据都支持其用于适当的适应症。我希望这种和其他类似生物的单克隆抗体能被纳入到病人的护理中，并从长远来看有助于降低医疗成本。尽管曲妥珠单抗在安全性和有效性方面并没有比现有的药物有所改善，但它具有重新选择应该降低旧药物的成本，以便我们可以花费更多的资源开发新药。
参考文献：
Stebing J，Baranau Y，Baryas V，et al。CT-P6与参比曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的比较：一项随机、双盲、主动对照、3期等效性试验。柳叶刀肿瘤学杂志，2017；18（7）：917-928。doi:10.1016/S1470-2045（17）30434-5。Celltrion获得欧盟对曲妥珠单抗生物仿制药的批准。2018年2月14日出版。https://www.celltrion.com/en/pr/reportDetail.do？序列号=476。2018年8月21日访问。Esteva FJ、Stebing J、Wood Horrall RN等。比较生物仿制药CT-P6与曲妥珠单抗的药代动力学和安全性的随机试验。癌症化学疗法药理学，2018；81（3）：505-514。doi:10.1007/s00280-017-3510-7
